Contaminación de la miel por nitrofuranos
Historia
El
reconocimiento y la utilización de los nitrofuranos como agentes terapéuticos
data de los trabajos realizados por Scott y Clampit en el año 1943. Poco
después, Dodd y Stilman observaron que cuando a un anillo de furano se le
acoplaba un grupo nitrogenado en su posición 5, el compuesto resultante
adquiría un alto grado de poder antimicrobiano.
Generalidades
Los
nitrofuranos son antibacterianos sintéticos, y hasta la fecha se han
sintetizados mas de 3500 de ellos.
En
general son polvos cristalinos de color amarillo, poco solubles en agua, pero
solubles en dimetil-formamida y alcohol.
Tienen
pH de 4.5 – 7.
Son
termoestables pero foto sensibles por lo que deben almacenarse en recipientes
herméticos y protegidos de la luz solar.
Es
un grupo de sustancias antimicrobianas, utilizadas para controlar agentes
patógenos en muchos animales. Los grupos que producen los nitrofuranos son
varios: Nitrofurazona, furazolidona,
Furaltadona, nitrofurantoína, Nifuraldezona, Nifupirazina. Su utilización
está prohibida en especie animales cuyos productos o carne son utilizados en
alimentación humana, debido a que los mismos y sus metabolitos permanecen en el
alimento enlazados a proteínas.
Farmacodinámica
Los
nitrofuranos son bacteriostáticos y en dosis altas actúan como bactericidas.
Presentan dos mecanismos de acción
sobre las bacterias: 1.
Inhibición del metabolismo de los carbohidratos, lo cual se logra evitando la
formación de acetil-CoA a partir de piruvato, con lo que se
alteran las vías para la obtención de energía. 2. Participación de los
metabolitos intermedios, que se forman a partir de la reducción enzimática de
los nitrofuranos. Los metabolitos intermedios originan la rotura de la cadena
del DNA bacteriano. Adicionalmente se menciona que alteran tanto la respiración
bacteriana como la función ribosomal.
Espectro
Actúan principalmente contra bacterias gramnegativas,
como: E. coli, Salmonella gallinarum, Salmonella
pullorum, Salmonella typhimurium, Salmonella cholerasuis, Arizona
hinshawii, Vibrio coli, Shigella sp., Haemophilus sp., Klebsiella sp.,
Enterococcus sp., Citrobacter sp., y Corynebacterium sp. También actúan contra algunas bacterias grampositivas, como:Streptococcus
sp., Staphylococcus sp., Bacilus anthracis y Clostridium sp. Algunos protozoarios susceptibles a la acción de los nitrofuranos son: Eimeria sp., Histomonas
meleagridis y Giarda
sp. Además los nitrofuranos tienen buena actividad contra algunos hongos. No tienen buena actividad contra: Proteus sp., Serratia sp.,
Acinetobacter sp. y Pseudomonas sp., (Algunos autores mencionan que esta última
es resistente).
Resistencia
La
resistencia es rara y
se genera con lentitud. Existe resistencia cruzada entre nitrofuranos, pero no con otros
antibacterianos. Al igual que otro antibacterianos que atacan el DNA, la
resistencia suele inducirse por vía cromosómica y se manifiesta por la ausencia
de las enzimas y el aumento de la permeabilidad.
Nitrofuranos
usados a nivel veterinario
Los
más usados en la medicina veterinaria son furazolidona,
furaltodona, nirofurazona y un tanto menos la nitrofurantoína. En algunos países se ha utilizado el
nifuresterinato sódico y, como promotor del crecimiento, la nitrovina.
Farmacocinética
Los
nitrofuranos se absorben poco por VO (vía oral), y la absorción se incrementa
cuando se administra con el alimento. Se distribuye ampliamente en el organismo
pero en bajas concentraciones. Alrededor del 50% de la dosis administrada se elimina
en su forma activa en la orina. La acidificación de esta promueve la
reabsorción. Se requiera un medio acido para que los nitrofuranos atraviesen
mejor las barreras celulares. Una de las causas que limitan su uso es que
tienen un margen terapéutico menor que al de la mayoría de los antibacterianos.
Indicaciones y dosis
Algunos
nitrofuranos se utilizan principalmente como antisépticos urinarios
(nitrofurantoína) y tópicos, existen otros, como la nitrovina, que se emplean
como promotores del crecimiento. Los más usados en veterinaria son la
furazolidona (con efectos gastrointestinales principalmente) y la furaltadona
(con acción sistémica a nivel respiratorio).
Tiempo de
retiro en animales para consumo humano
Los
nitrofurano desaparecen muy rápido del plasma y es difícil encontrar residuos,
dado que la mayor parte se biotransforma a AOZ. Antes de ser retirados del
mercado en 1987, se publico una norma para su uso en Aves. Se consideraba que
su eliminación era rápida. Solo 2% se elimina sin biotransformarse. Esto es, el
efecto en el ambiente es mínimo. En la actualidad, se han sugerido tiempos de
eliminación de dos a tres semanas. Si los nitrofuranos se usan utilizando este
amplio margen de eliminación, es probable que se puedan ofrecer para el consumo
productos éticos procedentes de animales tratados con ellos.
Prohibición en
Estados Unidos
En
estados unidos se ha limitado el uso de nitrofuranos por VO para animales
destinados al consumo, debido a que algunos estudios se ha demostrado que son
cancerígenos. Las evidencias son claras en animales de laboratorio, pero solo
utilizando dosis elevadas, como se usa en la terapéutica de la medicina humana
y no con niveles residuales y del metabolito unido a las medicina animal, la
3-amino-2-oxalidona (AOZ). Más bien, es probable que la principal razón de su
desuso en Estados Unidos haya sido la dificultad técnica que constituía la
detección de residuos de estos compuestos por el método de cromatografía
liquida de alta resolución, requisitos necesario para el registro de un fármaco
en ese país. Además, le decisión de prohibir el uso de nitrofuranos para uso
sistémico se basa en la denominada cláusula Delany, que en síntesis prohíbe en
Estados Unidos el uso de medicamentos que tengan potencial cancerígeno. Sin
embargo, no se ha demostrado que la AOZ, tenga capacidad oncogénica o
genotóxica. De hecho información publicada en 1999 indica que la AOZ, aun en
concentraciones mayores a las residuales, no presenta un peligro para el
consumidor. (Xenobiótica. Vol.29, 1999)
Es
difícil pensar que se sabe lo suficiente de cáncer para relacionar de manera
tan directa la presencia de residuos de nitrofuranos con el cáncer,
y este sigue siendo un enigma; por ejemplo los japoneses no utilizan
nitrofuranos en sus animales y gastan una gran cantidad de dinero para el
análisis y vigilancia de residuos en productos de origen animal (POA).
Pese a ello Japón tiene la mayor tasa de cáncer
de estomago en el
mundo. La pregunta es: ¿hay algo en el ambiente, se trata de una razón
genética, o ambas cosas? Algo similar sucede con el cáncer de colon o el de
glándula mamaria en Estados Unidos; se les ha relacionado con la alimentación,
la genética, el estímulo estrogenito, etc., pero la verdad es que sigue siendo
un problema de origen desconocido.
Tanto al
sulfametacina como la furazolidona han sido retiradas del mercado veterinario
dado su supuesto potencial carcinogénico. Sin embargo, en un grupo el resultado
fue que con la dosis más alta de sulfametacina se obtenía menos canceres, en
comparación con los ratones testigos. A menudo las decisiones de la FDA afectan
a toda América, pero no por eso deben considerarse como determinantes. En otras
palabras al menor indicio de que pudiera existir un problema se le desecha. Con
fármacos tan eficaces como los nitrofuranos y en una economía distinta, es
cuestionable adoptar políticas de extrapolación directa. Bajo este razonamiento
se han retirado muchos fármacos, tanto en línea humana como en veterinaria. Así
como la dipirona, que es uno de los fármacos que más se usa como analgésico en
el sector salud en México, está prohibida en Estados unidos, la lincomicina es
otro caso similar.
Toxicidad
Se
realizaron ensayos toxicológicos desde 1993, tanto en seres vivos como en vitro
demostrando los resultados que estas sustancias y sus metabolitos tienen:
- Potencial mutagénico
(tienen capacidad de alterar al ADN de las células),
- Carcinogénico
(tienen capacidad de provocar transformaciones tumorales en células sanas)
- Teratogénico (tienen
capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo embrionario).
La
toxicidad está asociadas al grupo 5-nitro presente en los nitrofuranos. Se
formuló un índice llamado: ingesta diaria admisible en función de los resultados
obtenidos, como los residuos tienen gran persistencia no se pudo establecer un
Límite máximo de residuos. Por lo tanto se estableció tolerancia cero a estos
residuos, no debiendo aparecer los mismos en los alimentos.
La Unión
Europea y la Organización
Mundial de la Salud cuyas
siglas son OMS,
establecieron la tolerancia cero para estos productos y los derivados del
antibiótico: Cloranfenicol.
La
utilización de productos que produzcan nitrofurano está prohibida en la mayoría
de los países del mundo, en la República Argentina la Nitrofurazona, Furazolidona,
Furaltadona, Nitrofurantoína, Nifupirazina, Nifuraldezona, son de
utilización prohibida en veterinaria.
Relación oncológica
En
la actualidad, se añade una leyenda en libros y catálogos que alerta sobre la
producción de tumores mamarios en ratones y ratas con base en algunos informes.
Si en embargo la taza de tumores cancerígenos sigue en aumento. Lo congruente
seria que al eliminar los nitrofuranos se redujeran o por lo menos se
estabilizara la incidencia de cáncer. Ese no ha sido el caso. Con otros
fármacos la relación es muy clara. Por ejemplo se relacionó el uso de ácido
acetilsalicílico en niños con el síndrome de Reye (hepatocefalomalacia, de alta
mortalidad). Se ha suspendido el uso de este fármaco en menores de 12 años de
edad a nivel mundial y se ha reducido en 80% dicho síndrome. La correlación es
clara. Por otro lado a los nitrofuranos no se les acusa de ser causantes del
síndrome ascítico. Es importante hacer nuevamente un análisis de la
información. En dosis terapéuticas, las lesiones producidas en glándulas
suprarrenales son reversibles. Solo son toxicas las dosis grandes y
proporcionadas durante periodos prolongados.
Nitrofuranos en
la Medicina Veterinaria
En
veterinaria se puede mencionar que no permite la administración de nitrofuranos
VO (vía oral), de nitroimidazoles (metronidazol, ronidazol, etc.) y de
sulfametacina, por ser cancerígenos potenciales y poner en riesgo el bienestar
del ser humano, con el peligro de la generación de cepas patogénicas
multirresistentes. En contrate se permite el uso de carbadox, un comprobado
agente oncógeno. ¿Dónde trazar la línea? Es difícil comentar las diferencias,
pero no se debe omitir el hecho de que, por ejemplo, el costo por ave tratada
con fluoroquinolonas de tercera generación es notablemente más alto que el
costo de administrarles furaltodona.
Nitrofurano en
miel Argentina
En
el año 2004, aparecieron muestras de miel contaminadas con nitrofuranos
oficialmente. El servicio de Sanidad Animal, comenzó una investigación para
detectar la fuente, que seguramente fueron productos de uso veterinario
utilizados por los apicultores en el control de Loque
americana y Loque
europea. A partir de ese momento la totalidad de la miel de
exportación debe ser analizada para poder obtener el certificado
correspondiente. La única técnica habilitada en la República Argentina para detectar e identificar los 4
metabolitos de Nitrofuranos es la que se aplica mediante un equipo denominado
HPLC masa, o LC/MS/MS denominada: Cromatografía Líquida con doble detector
espectrométrico de masa. Solo la pueden llevar a cabo laboratorios autorizados. De esta manera se da al
importador total seguridad que la miel exportada no tiene contaminación con
nitrofuranos. La apicultura argentina durante los años 2004 y 2005
sufrió una seria caída en los mercados internacionales, recuperándose en el
2005 y 2006. China fue un
país que sufrió el cierre de mercados de miel, por este tipo de contaminante.
La recomendación es controlar seriamente los laboratorios formuladores de
medicamentos para utilización apícola o animal. Concienciar al productor que,
por ignorancia los utiliza. Utilizar productos veterinarios autorizados por la
autoridad de aplicación de cada país.
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